Besser als Exom, smarter als Genom
Exom-Diagnostik ist die genetische Untersuchung der Wahl für Patientinnen und Patienten mit komplexen, heterogenen und unspezifischen Symptomen.
Sie unterstützt Ärztinnen und Ärzte bei der Diagnosestellung, oft nachdem deren Patientinnen und Patienten Jahre der Ungewissheit erlebt haben.
Das Exom umfasst alle proteinkodierenden Regionen (Exons) der etwa 23.000 Gene im menschlichen Genom. Obwohl das Exom nur etwa 1-2 Prozent des gesamten Genoms umfasst, wurden etwa 89 Prozent aller bekannten krankheitsverursachenden Varianten in Exons gefunden.
Die Sequenzierung des gesamten Exoms ermöglicht die Analyse einer sehr großen Zahl von Genen auf einmal und in jeglicher Kombination. Im Vergleich zu Untersuchungen kleinerer Gensets steigt so die Wahrscheinlichkeit, die genetische Ursache komplexer Phänotypen zu finden – und das in kürzerer Zeit.
CeGaT verfolgt das Ziel, alle genetisch bedingten Krankheitsfälle zu lösen. Dafür hat CeGaT einen innovativen diagnostischen Ansatz entwickelt, der deutlich über die Möglichkeiten regulärer Exom-Diagnostik hinausgeht: CeGaT Exome Xtra.
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Bei Bedarf helfen wir Ihnen bei der Auswahl der besten Diagnostik-Strategie für Ihren Patienten.
Probenanforderungen
Als Standardprobe verwenden wir 1-2 ml EDTA-Blut. Darüber hinaus können wir eine Vielzahl unterschiedlicher Materialien annehmen, wie DBS-Karten, Wangenabstriche, Speichel oder isolierte DNA.
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CeGaT Exome Xtra vereint alle Errungenschaften der Gendiagnostik in einem Test
CeGaT nutzt seit mehr als einem Jahrzehnt die Möglichkeiten der Gendiagnostik. Vor über 10 Jahren hat CeGaT Genpanels in der klinischen Gendiagnostik etabliert. Seitdem haben unsere Expertinnen und Experten krankheitsspezifische Panels für mehr als 250 Erkrankungen auf Basis der neuesten Literatur und in enger Zusammenarbeit mit Fachkundigen aus vielen medizinischen Bereichen ständig weiterentwickelt. Dabei wurden stetig das klinische Design, die Analysestrategie und die Befundung unserer genetischen Untersuchungen verbessert. CeGaT Exome Xtra ist die neueste Innovation der Gendiagnostik – das gesamte Genetik-Wissen gebündelt in einem einzigen Test.
CeGaT Exome Xtra maximiert die diagnostische Ausbeute, um verschiedenste Patientenfälle aufzuklären. Es kombiniert die Vorteile von Exom-Sequenzierung (WES) und Genom-Sequenzierung (WGS) und umgeht dabei deren Nachteile. CeGaTs langjährige Erfahrung als Pionier der Next-Generation-Sequenzierung in der klinischen Diagnostik wurde im CeGaT Exome Xtra umgesetzt:
Die beste diagnostische Option
CeGaT Exome Xtra übertrifft WGS und die am häufigsten verwendeten WES-Ansätze in jeder Hinsicht.
Abdeckung bezieht sich auf die durchschnittliche klinisch nutzbare Abdeckung nach Alignment-Filterung (nur eindeutig zugeordnete Reads, Entfernung von Duplikaten und überlappenden Read-Enden).
Extra smartes klinisches Design
Im Gegensatz zu Standard-WES berücksichtigt CeGaT Exome Xtra alle bekannten krankheitsverursachenden Regionen, einschließlich der krankheitsrelevanten intronischen Varianten des gesamten Genoms. Es bietet die ideale Grundlage für eine umfassende genetische Diagnostik: Da es umfänglich alle diagnostisch relevanten Sequenzdaten liefert, kann es als klinisches Genom verstanden werden. Mehr Informationen
Extra tiefgehende Analyse
CeGaTs Datenauswertung geht über normale Exom-Diagnostik hinaus und erzielt höhere Aufklärungsraten. Wir berücksichtigen Varianten in Genen mit reduzierter Penetranz, variabler Expressivität und sogar Imprinting-Effekte. Wir bewerten standardmäßig auch Kopienzahlvarianten (copy number variants, CNVs), einschließlich komplexheterozygoter Kombinationen von Sequenzvarianten (SNV, INDELs) mit CNVs. Unsere spezialisierte Software kann unterschiedliche Anzahlen von Familienmitgliedern in die Analyse einschließen, so dass neben der klassischen Trio-Analyse (3 Familienmitglieder) auch z.B. ein Duo (2) untersucht werden kann. Mehr Informationen
Extra aufschlussreiche Ergebnisse
CeGaT verbindet menschliches Know-how mit bioinformatischer Auswertung. Die Sequenzdaten werden in einer selbst entwickelten Software aufbereitet. Diese Daten werden dann von insgesamt vier wissenschaftlichen Expertinnen und Experten ausgewertet, um am Ende der Untersuchung den bestmöglichen medizinischen Bericht zu erhalten. CeGaTs interdisziplinäres, hochqualifiziertes Team nutzt die neueste Literatur zur Dateninterpretation; komplexe Konstellationen werden mit Bioinformatikerinnen und Bioinformatikern besprochen, und der Abschlussbericht wird von Medizinerinnen und Medizinern und Genetikerinnen und Genetikern überarbeitet, um die klinische Nutzbarkeit zu maximieren. Mehr Informationen
Unsere Diagnostikprodukte – alle Konstellationen sind möglich
Einzel-Exom-Diagnostik
Das gesamte Exom der Patientin oder des Patienten wird sequenziert. Basierend auf einer genauen Beschreibung des Phänotyps wird eine individuelle Liste von Kandidatengenen erstellt, die mit den Symptomen assoziiert sind. CeGaT verwendet die Human Phenotype Ontology (HPO) Datenbank und interne Datenbanken. Erkannte Varianten innerhalb dieser Kandidatengene werden ausgewertet.
Duo-Exom-Diagnostik
Die Duo-Exom-Diagnostik ermöglicht die vergleichende genetische Analyse zweier Familienmitglieder. Sie kann angewendet werden, um Indexpatientinnen oder -patienten und nur ein Elternteil zu analysieren oder um andere Konstellationen von betroffenen/betroffenen oder betroffenen/unbetroffenen Familienmitgliedern (z.B. Geschwister) zu untersuchen.
Trio-Exom-Diagnostik
Die klassische Trio-Exom-Diagnostik wird zur Diagnosestellung bei betroffenen Patientinnen und Patienten mit nicht betroffener Eltern eingesetzt. Die Einbeziehung beider nicht betroffenen Elternteile in die Analyse macht es deutlich wahrscheinlicher, eine Diagnose stellen zu können. Die Exome der Eltern und der Indexpatientin oder des Indexpatienten werden sequenziert, was eine komparative Analyse mit höchsten Aufklärungsraten ermöglicht. Die Trio-Exom-Diagnostik ist besonders zeit- und kosteneffizient, da die Anzahl der zu bewertenden Varianten minimiert wird und zahlreiche und kostenintensive Segregationsanalysen einzelner Varianten vermieden werden.
Klinische Trio-Exom-Diagnostik
Das klinische Trio-Exom bietet die gleichen Vorteile wie unsere Trio-Exom-Diagnostik und umfasst somit die vollständige Exom- und mtDNA-Sequenzierung sowohl des Indexpatienten als auch der Eltern. Die diagnostische Auswertung konzentriert sich jedoch auf eine vordefinierte Liste von Genen, bei denen eine klare Krankheitsassoziation bekannt ist. Diese Liste basiert auf öffentlichen und internen Datenbanken und umfasst derzeit etwa 6.500 Gene. Wir aktualisieren diese Genliste regelmäßig auf der Grundlage neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse.
ACMG-Gene
Neben der Untersuchung von Varianten, die mit dem Phänotyp assoziiert sind, können sowohl Indexpatientinnen und -patienten als auch die Eltern ein zusätzliches Screening auf relevante pathogene Varianten innerhalb der vom American College of Medical Genetics and Genomics gelisteten Gene (ACMG SF V2.0; Kalia et al., 2017, PMID: 27854360) beauftragen.
Dieses zusätzliche Screening der ACMG-Gene ermöglicht die Identifizierung relevanter pathogener Varianten mit therapeutischer Relevanz, unabhängig vom Phänotyp der Patientin oder des Patienten. Diese Option ist für die Indexpatientinnen und -patienten kostenlos. Die ACMG-Befunde werden separat erstellt, es erhält also jede anfordernde Person einen eigenen zusätzlichen ACMG -Befund.
Extra smartes klinisches Design
CeGaT Exome Xtra wurde entwickelt, um die umfassendsten Sequenzierdaten zu generieren. Es liefert eine unübertroffene Grundlage für die beste genetische Diagnostik auf dem Markt und geht über reguläre Exom-Diagnostik hinaus, da es alle bekannten krankheitsverursachenden Regionen im gesamten Genom umfasst.
Alle relevanten Genbereiche
CeGaT Exome Xtra ist die Summe der langjährigen Erfahrung von CeGaT und unseren Kooperationspartnerinnen und -partnern und setzt dort an, wo übliche Exom-Anreicherungen aufhören. Neuste wissenschaftliche Erkenntnisse sind in die Entwicklung eingeflossen. Alle relevanten Genbereiche werden berücksichtigt: Während sich handelsübliche Exom-Anreicherungen auf die kodierenden Regionen beschränken, umfasst CeGaT Exome Xtra auch alle krankheitsverursachenden nicht-kodierenden Varianten und deckt individuelle Transkripte, kryptische Exons und intronische Varianten ab.
Umfassendste Abdeckung
Nur eine ausreichende Abdeckung der Zielregionen stellt sicher, dass keine relevante Variante übersehen wird. Wir verwenden modernste In-Solution-Hybridisierungstechnologie. Durch die kontinuierliche Verbesserung unseres Laborverfahrens haben wir eine sehr einheitliche und vollständige Abdeckung aller diagnostischen Zielregionen erreicht. Zur Verbesserung der Sensitivität und zur Erkennung von Mosaizismen sequenzieren wir CeGaT Exome Xtra mit einer durchschnittlichen diagnostischen Abdeckung von >100x.
Das gesamte Wissen der Genetik
Zusätzlich zur Expertise unseres Teams und unserer Kooperationspartnerinnen und -partner nutzen wir Informationen der Human Gene Mutation Database (HGMD) und ClinVar. HGMD ist eine umfangreiche Datenbank, die alle dokumentierten genetischen Varianten abdeckt, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie Krankheiten verursachen. ClinVar ist die größte öffentliche Datenbank von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen. Sie wurde von medizinischen Expertinnen und Experten auf der ganzen Welt zusammengestellt.
Mit etwa 20.000 intronischen und intergenischen Varianten enthält CeGaT Exome Xtra alle Bereiche des Genoms, die in HGMD und ClinVar als krankheitsrelevant beschrieben werden.
Neben kodierenden Sequenzen, flankierenden intronischen Sequenzen sowie allen bekannten nicht-kodierenden und intergenischen Varianten umfasst CeGaT Exome Xtra auch das komplette mitochondriale Genom und ist damit das vollständigste Exom auf dem Markt.
Smarter als Genom
Die Genom-Sequenzierung (WGS) wird manchmal als die umfassendste genetische Analyse beschrieben, die es gibt. Für einen zuverlässigen Nachweis von Varianten ist die Abdeckung jedoch oft zu gering.
CeGaT Exome Xtra deckt mehr relevante Regionen bei höherer Abdeckung ab und liefert eine höhere Sensitivität als 30x WGS, was die Aufklärungsrate deutlich steigert. Darüber kann CeGaT Exome Xtra sogar Mosaizismen aufdecken, die bei WGS-Analysen systematisch übersehen werden.
Gleichzeitig werden tausende irrelevante Varianten vermieden, die normalerweise durch WGS-Analysen gefunden werden. Diagnosegeschwindigkeit und -genauigkeit werden verbessert.
Immer auf dem neusten Stand
Der rasante Fortschritt der Wissenschaft erweitert ständig unser Wissen über genetische Krankheiten und die Möglichkeiten von Genanalysen. Jedes Jahr werden neue genomische Regionen mit klinischer Relevanz identifiziert. CeGaT Exome Xtra wird kontinuierlich gemäß diesen neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen aktualisiert, um stets alle relevanten Regionen abzudecken.
Die Genom-Sequenzierung ist ein hervorragendes Instrument für die Forschung. Das CeGaT Exome Xtra macht die klinische Genom-Diagnostik für Patientinnen und Patienten bereits heute zugänglich.
CeGaT Exome Xtra-Anreicherung:
- Von Expertinnen und Experten entwickeltes Design mit allen bekannten Genen
- Alle relevanten intronischen und intergenischen Zielregionen enthalten
- Vollständiges mitochondriales Genom
- Sehr gleichmäßige diagnostische Abdeckung, >100x im Durchschnitt
- Regelmäßige Aktualisierungen
Extra tiefgehende Analyse
Unsere einzigartige Analysestrategie erlaubt es uns, sowohl Einzel-Exom-Diagnostik als auch vergleichende Exom-Diagnostik für verschiedenste Familienkonstellationen durchzuführen – Szenarien, die in der regulären Trio-Exom-Diagnostik oft unberücksichtigt bleiben. Für die höchste Aufklärungsrate berücksichtigen wir zusätzlich Varianten in Genen mit reduzierter Penetranz, variabler Expressivität und Imprinting-Effekt.
Alle Fälle möglich
Bei der vergleichenden Familien-Exom-Diagnostik wird neben der DNA von Patientinnen und Patienten auch die DNA von deren Verwandten sequenziert. Die meist durchgeführte Analyse ist das Trio-Exom: Der Einbezug beider nicht betroffener Eltern erhöht die diagnostischen Erfolgschancen auf das etwa Doppelte der Einzel-Exom-Diagnostik (Farwell et al., 2015).
Bei Familienkonstellationen, bei denen es nicht möglich ist, eine Probe beider genetischer Elternteile zu erhalten, oder bei denen ein Elternteil ebenfalls betroffen sein könnte, ermöglicht uns CeGaT Exome Xtras flexible bioinformatische Pipeline die Analyse aller Arten von Familienkombinationen, wie z.B. Duos.
Diese Untersuchung geht über die übliche Analyse individueller und gemeinsamer Varianten von zwei Personen hinaus. CeGaT Exome Xtra ist der beste Ansatz, um Fälle mit nur einem Elternteil (betroffen oder nicht betroffen) oder andere indexbezogene Konstellationen zu lösen. Eine detaillierte phänotypische Beschreibung aller betroffenen Personen ist die Grundlage für eine präzise und erfolgreiche Dateninterpretation.
Bei der Bewertung beurteilt unser erfahrenes Team alle Varianten anhand der neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse. Für Varianten in Genen, die noch nicht eindeutig mit dem vermuteten Phänotyp assoziiert sind, schätzen wir den
möglichen Beitrag durch umfangreiche zusätzliche Literaturrecherchen ein. Wenn wir unterstützende Beweise dafür finden, dass eine noch nicht beschriebene Variante zum Phänotyp beiträgt, wird diese Variante in unserem medizinischen Bericht besprochen. Der Vergleich der Daten der betroffenen Patientin oder des Patienten (Index) mit denen der nicht betroffenen Eltern erlaubt es uns, folgende SNV/CNV-Kombinationen zu identifizieren:
- De novo – Neu im Index, bei den Eltern nicht vorhanden
- Homozygot – Homozygot im Index, heterozygot bei beiden Elternteilen
- Compound-heterozygot – Zwei oder mehr Varianten in demselben Gen im Index auf verschiedenen Allelen, jeder Elternteil ist heterozygoter Träger einer Variante
- X-linked – Männlicher Patient ist hemizygot, weiblicher Patient bzw. Mutter ist heterozygot
- Verlust der Heterozygotie – Der Index ist homozygot, ein Elternteil heterozygot, der andere Elternteil trägt die Variante nicht
- Elterlicher Mosaizismus – Index ist heterozygot, ein Elternteil hat einen genetischen Mosaizismus
Unsere einzigartige Analysestrategie berücksichtigt oft übersehene Sachverhalte, wie zum Beispiel leicht betroffene Eltern
Die Standard-Trio-Exom-Diagnostik geht davon aus, dass beide Elternteile nicht betroffen sind. Diese Filterung ignoriert, dass einige Eltern z.B. nur leicht betroffen sind und würde daher zu falsch negativen Befunden führen. Wir begegnen solchen Gegebenheiten mit einer einzigartigen Analysestrategie, die Fälle löst, in denen der Phänotyp verursacht wird durch Varianten in Genen mit
- reduzierter Penetranz
- variabler Expressivität
- Imprinting-Effekte
Außerdem bewerten wir immer Varianten im mitochondrialen Genom.
CeGaTs Premium Service
CeGaT strebt die vollständigste Diagnostik an und bietet daher den umfassendsten Ansatz als Standard an.
Kopienzahlvarianten-Analyse (CNV)
Alle unsere Exom-Analysen beinhalten automatisch ein Deletions-/Duplikations-Screening mittels Kopienzahlvarianten-Analyse (CNV) – ohne zusätzliche Gebühren.
Nicht nur einzelne Nukleotidvarianten (SNVs) und kleine Insertionen und Deletionen (INDELs) können für einen bestimmten Phänotyp ursächlich sein, sondern auch Kopienzahlvarianten. Genetische Tests ohne ein Screening auf Deletionen und Duplikationen sind daher unvollständig und können zu falschen medizinischen Befunden führen.
Unsere CNV-Analyse in Kombination mit unserer maßgeschneiderten Anreicherung erhöht die diagnostische Ausbeute erheblich.
Unsere CNV-Analyse erlaubt es uns, einzelne Exon-Deletionen mit einer Sensitivität von >81 Prozent zu erkennen. Größere Deletionen von drei oder mehr Exons werden mit mehr als 96 Prozent Sensitivität nachgewiesen. Zusätzlich validieren wir unsere Analyse mit MLPA oder qPCR, sobald wir Deletionen oder Duplikationen finden, die mit dem Phänotyp des Patienten assoziiert sind. Die Deletions-/Duplikationsanalyse trägt zu den qualitativ hochwertigen medizinischen Berichten von CeGaT bei, und stellt Ihnen alle wichtigen Analyseparameter zur Verfügung.
CeGaTs Analysestrategie ermöglicht es uns, CNV/ SNV-Kombinationen zu bestimmen, um noch detailliertere und wichtigere Informationen zu erhalten. Darüber hinaus bewerten und beschreiben wir die Qualität der CNV-Analyse immer im medizinischen Bericht. Wir empfehlen, frisches EDTA-Blut für höchste Sensitivität der Analyse zu versenden.
Vorgehen der Kopienzahlvarianten-Analyse
Wir erstellen ein Modell der zu erwartenden Abdeckung jeder Position des Exoms auf Basis von Referenzproben. Dieses Modell berücksichtigt dabei die Varianz des gesamten Prozesses, sowohl im Labor als auch zwischen den Proben. Für die CNV-Identifikation wird die normierte Abdeckung (blau) der Probe mit der erwarteten Abdeckung (rot) verglichen. Bei einer signifikanten Abweichung wird der Bereich als CNV markiert.
VUS-Reevaluierung
CeGaTs VUS-Reevaluierung bewertet zuvor berichtete Varianten mit unsicherer klinischer Bedeutung (VUS) neu, sobald neue wissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenität der Variante vorliegen. Dies führt zu einer noch höheren Anzahl an von CeGaT gestellten Diagnosen.
Die Forschung im Bereich der Genetik macht große Fortschritte und erweitert ständig unser Wissen über krankheitsverursachende Varianten. Es ist daher wahrscheinlich, dass eine VUS mit der Zeit besser verstanden und als pathogen („wahrscheinlich pathogen“ / „pathogen“) oder gutartig („wahrscheinlich gutartig“ / „gutartig“) klassifiziert wird. Im Falle einer solchen Re-Klassifizierung informiert CeGaT die behandelnden Ärztinnen und Ärzte proaktiv. Die reklassifizierte Variante wird von uns im Hinblick auf das Krankheitsbild der Patientin oder des Patienten erneut interpretiert. Sollte die Variante im Zusammenhang mit dem Phänotyp eingruppiert werden, wird ein neuer medizinischer Befund erstellt. Dieser Service ist kostenlos.
Die VUS-Reevaluierung ist für die Betreuung und Behandlung von Betroffenen und deren Familienmitgliedern sehr relevant.
Persönliche medizinische Beratung
CeGaT bietet während des gesamten Prozesses medizinische Beratung an. Wir helfen bei der Auswahl der Diagnosestrategie, besprechen die Ergebnisse und machen Vorschläge für die weitere Vorgehensweise.
Schnelle Resultate
Unsere Bearbeitungszeit beträgt etwa 4-6 Wochen nach Eingang der Probe in der Zentrale in Tübingen. Bei pränatalen oder anderen Fällen mit medizinischer Dringlichkeit (z.B. Intensivstation) priorisieren wir die Bearbeitung der Probe und liefern den medizinischen Bericht in 2-3 Wochen. Dieser Service ist kostenlos.
Bewährte In-house-Analyse
Alle Schritte des Diagnoseprozesses, vom Probeneingang bis zur Ausstellung des medizinischen Berichts, werden bei uns im Haus durchgeführt. Dazu gehört auch die bioinformatische Verarbeitung der Sequenzierdaten auf Servern, die sich in unserem Gebäude befinden. Keine Daten und keine Proben verlassen CeGaT, wodurch Datenqualität und -sicherheit immer gewährleistet sind.
