Diese Furcht vor dem Genom

Erbgutanalysen gehören hierzulande nicht zur medizinischen Routinediagnostik – zu Lasten der Patienten.
Von Juliette Irmer

Dieser Artikel wurde zuerst in der FAZ veröffentlicht. Hier geht es zur Online-Ausgabe (FAZ-Plus).

Das Baby ist ein halbes Jahr alt und todkrank.
Alle Befunde sprechen für eine Knochenmarktransplantation, die Überlebenschance beträgt 50 Prozent. In ihrer Not entscheiden sich die Eltern für eine Erbgutanalyse. Es zeigt sich, dass ihr Kind an einem seltenen Gendefekt leidet, der den Vitamin-B12-Stoffwechsel stört. Seit es das Vitamin hochdosiert erhält, entwickelt sich das Baby gesund weiter.
Die Familie hatte Glück. Denn Menschen mit einer seltenen Krankheit wandern oft viele Jahre von Arzt zu Arzt. Manchmal leiden nur eine Handvoll Menschen weltweit an der gleichen Erkrankung, so dass Ärzte die Symptome kaum zuordnen können. So vergehen im Schnitt sieben Jahre bis zu einer Diagnose – wenn man denn je eine erhält.

„Eine Genomanalyse kann den Zeitraum bis zu einer Diagnose auf wenige Wochen verkürzen“, sagt Saskia Biskup, Ärztin für Humangenetik in Tübingen und Gründerin des Unternehmens CeGaT, das auf genetische Diagnostik spezialisiert ist, „In Deutschland kann man aber in vielen Fällen keine sinnvolle Diagnostik betreiben.“
Denn Deutschland geht in Sachen Genomanalyse einen eigenen Weg: Seit Juli 2016 dürfen Ärzte bis zu 25000 der drei Milliarden Basenpaare des Menschen entschlüsseln und mit der Krankenkasse abrechnen. „Das sind etwa vier Gene. Für geistige Behinderung sind aber allein tausend Gene bekannt“, sagt Olaf Rieß, Vizepräsident der Europäischen Gesellschaft für Humangenetik.
Möchte ein Arzt mehr Gene sequenzieren, ist ein Antrag notwendig, der die Therapierelevanz erläutert. „Wie sollen wir etwas zur Therapie sagen, wenn wir noch keine Diagnose haben?“, fragt Rieß. Entsprechend würden nur zehn Prozent der Anträge genehmigt. „Das Nachsehen haben die Patienten“, stellt Biskup klar. Von denen es reichlich gibt: In der EU gilt eine Erkrankung als selten, wenn nicht mehr als eine von 2000 Personen betroffen sind. Allerdings sind mehr als 7000 Krankheiten als selten klassifiziert. So leiden in Europa rund sechs Prozent der Bevölkerung an einer solchen Krankheit, allein in Deutschland etwa vier Millionen Menschen. „Die Bedeutung seltener Krankheiten für die Krankenversorgung wird weit unterschätzt“, sagt Hans-Hilger Ropers, emeritierter Direktor des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik, der aktuell die genetische Beratungsstelle des Mainzer Instituts für Humangenetik unterstützt. „Häufige Krankheiten wie Alzheimer oder Bluthochdruck treten meist jenseits der Lebensmitte auf, seltene Erkrankungen, oft schwere Störungen, jedoch oft schon in der frühen Kindheit.“

In achtzig Prozent der Fälle handelt es sich dabei um sogenannte monogene Krankheiten, das heißt, sie gehen auf den Defekt eines einzelnen Gens zurück. Aus diesem Grund konzentrieren sich Humangenetiker bei der Analyse des Erbguts oft auf diese Abschnitte: Gen-Panels etwa untersuchen eine Auswahl von Genen, die für eine bestimmte Krankheit  relevant sind, und mit dem Exom erforscht man alle rund 20 000 Gene des Menschen, die nur rund zwei Prozent des gesamten Genoms ausmachen. Bei Kindern mit geistigen und körperlichen Entwicklungsstörungen – sie machen fast die Hälfte der ratsuchenden Patienten aus – ist ein sogenanntes „Trio“ international Standard: Humangenetiker entschlüsseln und analysieren das Exom von Vater, Mutter und Kind, weil sich auf diese Weise Veränderungen im Erbgut des Kindes leichter erkennen lassen. „Bei Kindern finden wir auf diese Weise in bis zu 45 Prozent der Fälle die Ursache, das ist eine richtig gute Aufklärungsquote“, so Biskup.

Zunehmend würden außerdem auch Krebspatienten genetisch untersucht. Für die Untersuchung reicht eine Blutprobe aus. Genetiker extrahieren das Erbgut, reichern die gewünschten Abschnitte an und entschlüsseln die genetische Information. Sie nutzen dazu das Next-Generation-Sequencing, ein Hochdurchsatzverfahren, mit dem man Genome heute in Tagen statt in Jahren entschlüsselt und das zu einem Bruchteil der Kosten: Rund 500 Euro kostet eine Exom-Sequenzierung heute, zuzüglich Analyse und Personalkosten. Zum Vergleich: Die vollständige Sequenzierung des ersten menschlichen Genoms – 2003 veröffentlicht – verschlang drei Milliarden Euro und dauerte 13 Jahre. „Die Fortschritte der vergangenen zehn Jahre waren nicht vorstellbar“, bringt es Rieß auf den Punkt.
In Deutschland sind diese allerdings noch nicht im medizinischen Alltag angekommen. „Die Kosten können nicht der Grund sein für die widersinnige Beschränkung. Ein Trio, also rund 60000 Gene, kostet im Ausland rund 2500 Euro. In Deutschland darf man für die erlaubten vier Gene 2000 Euro abrechnen“, sagt Biskup.Viele Betroffene wüssten nicht, dass eine umfassendere Diagnostik überhaupt möglich sei. Denn viele Ärzte erwähnen die Möglichkeiten nicht, da die Methoden nicht im Leistungskatalog der Krankenkassen verankert sind. Ropers bestätigt: „Momentan profitieren gut informierte und wohlsituierte Familien von den Methoden. Das darf nicht so bleiben!“

Ein Blick in europäische Nachbarländer zeigt, dass es auch anders geht: Frankreich setzt gerade ein großes Genomprogramm auf, mit dem Ziel, bis 2020 rund 240000 Gesamtgenome aus der Bevölkerung sequenziert zuhaben. England hat sein 100000 Genome-Projekt fast schon abgeschlossen, und auch die Niederlande gehören zu den Vorreitern: „Umfassende genetische Diagnostik ist dort selbstverständlich. Sie publizieren mehr, sind innovativer“, so Biskup und kommt zum Schluss: „Deutschland hinkt hinterher.“ „Länger und intensiver als anderswo wurde bei uns die Tatsache problematisiert, dass man bei Exom- und Genomsequenzierungen auf genetische Befunde stoßen kann, die mit der eigentlichen Fragestellung nichts zu tun haben“, erklärt Ropers, „dabei wurde übersehen, dass das auch für alle etablierten bildgebenden Verfahren gilt, von der Röntgen- und Ultraschalluntersuchung bis zum MRT.“ Und dass es schon längst gängige Praxis ist, Patienten entscheiden zu lassen, ob sie über Zufallsbefunde informiert werden möchten oder nicht.

Vor allem aber bescheren Genomanalysen nicht jedem Patienten eine Diagnose. Die Analyse der Daten ist bis heute eine große Herausforderung, die viel Expertise voraussetzt. Bioinformatiker vergleichen dazu die sequenzierten DNA-Abschnitte des Trios mit den entsprechenden Abschnitten eines gesunden Referenzgenoms, um Veränderungen aufzuspüren. Das können vertauschte, eingefügte oder verschwundene DNA-Stücke sein. „Manchmal bleiben 50 bis 60 genetische Varianten übrig, die noch nie zuvor beschrieben wurden und von denen wir nicht wissen, ob sie für die Erkrankung verantwortlich sind oder nicht. Das heraus zu finden ist nicht trivial“, sagt Rieß. Und für jene, die eine Diagnose erhalten, fehlt meist eine adäquate Therapie. „Für Betroffene ist es aber oft schon eine enorme Erleichterung, die Ursache zu kennen und diese benennen zu können“, sagt Biskup. Wenn man weiß, woran man leidet, kann man nach Experten suchen und vor allem: sich mit anderen Betroffenen austauschen. So existieren Nutzergruppen in sozialen Medien, die nach dem Namen des Gens benannt sind. „Mit einer Diagnose lässt sich eine Krankheit einfach besser managen als ohne“, so Rieß.

Fakt ist: Eine Therapie lässt sich oft nur entwickeln, wenn man die zugrunde liegende genetische Krankheitsursache kennt. Und die Suche nach Defekten steht erst am Anfang. „Der Schlüssel zur Identifizierung neuer Krankheitsgene liegt in der Untersuchung vieler Exome und Genome von Patienten und Gesunden. Und der Zusammenführung dieser Daten mit den betreffenden klinischen Befunden in zentralen Datenbanken“, sagt Ropers.Damit Deutschland seinen Teil zu dieser laut Ropers „riesigen Zukunftsaufgabe“ beitragen kann, müsste die restriktive Handhabung gelockert werden.
Was momentan dagegen spricht, sind fehlende Qualitätsstandards: „Theoretisch darf sich jeder der 250 Humangenetiker in Deutschland ein Sequenziergerät in den Keller stellen und drauflos entschlüsseln. Qualitätsstandards existieren nicht – entsprechend miserabel sind zum Teil die Ergebnisse“, sagt Biskup und fordert: Akkreditierungspflicht für die Hochdurchsatzmethoden, einheitliche Standards bei der Sequenzierung, der Datenanalyse und Interpretation sowie der Speicherung der klinischen Befunde. Ein Ausweg wäre die eingeschränkte Zulassung umfangreicher Genomanalysen an ausgewählten Zentren für seltene Krankheiten, sagt Ropers. Nach dem Vorbild Niederlande und England, wo medizinische Genomanalysen überwiegend an großen universitären Zentren mit entsprechend akkreditierten Laboren stattfinden. „Die Deutsche Forschungsgemeinschaft hat gerade vier Genomforschungszentren benannt“, sagt Rieß, „Man reagiert hier auf die Entwicklungen, wenn auch sehr spät.“
Bis Genomanalysen so alltäglich werden wie eine Blutuntersuchung, wird es noch dauern. Aber: „Man muss kein Prophet sein, um vorherzusagen, dass die Sequenzierung des gesamten Genoms bald an Boden gewinnen wird“, sagt Ropers, der sein Erbgut schon vor vier Jahren hat untersuchen lassen: „Ich wollte signalisieren, dass man sich vor seinem eigenen Genom nicht fürchten muss.“

FAZ vom 04.04.2018

A-ADAM: Die Europäische Union fördert neue Testsysteme für Medikamente gegen die Alzheimer’sche Erkrankung

In der alternden Gesellschaft stellen neurodegenerative Erkrankungen eine beträchtliche medizinische und ökonomische Herausforderung für das Gesundheitssystem dar. Unzureichende Testsysteme in der frühen präklinischen Phase sind ein wesentlicher Hemmschuh für die effiziente Entwicklung von Wirkstoffen.

Für die Entwicklung verbesserter Testsysteme hat die EUREKA-Eurostars Initiative der Europäischen Union die Förderung eines gemeinsamen Projekts der Firmen CeGaT GmbH, Tübingen,  E-PHY-SCIENCE in Valbonne, Frankreich sowie des NMI an der Universität Tübingen bewilligt. Dreh- und Angelpunkt ist die Abbildung eines eingeschränkten Energiehaushalts von Neuronen, so wie es bei Alterungsprozessen beobachtbar ist, in Modellen für amyloide Ablagerungen, die in Gehirnen von Patienten mit der Alzheimer’schen Erkrankung beobachtet werden. Diese Kombination wird genutzt, um neue Testsysteme für die Wirkstoffentwicklung und einen neuen diagnostischen Test zu entwickeln.

Die Partner erwarten beträchtliche Verbesserungen im Vergleich zu vorhandenen Wirkstofftestsystemen, um die Prüfung neuer Behandlungsoptionen zu beschleunigen.

CeGaT erhält Illumina NovaSeq™ 6000 System

Die CeGaT GmbH gab am Montag die Lieferung des ersten von zwei Illumina NovaSeqTM 6000 Systemen bekannt, um in Zukunft seine Kapazitäten sowohl für klinische als auch translationale Forschung weiter auszubauen.

Der erst im März 2017 angekündigte Illumina NovaSeqTM 6000 ergänzt somit CeGaTs Sequencer-Bestand, der die Plattformen HiSeq® 4000, HiSeq® 2500 sowie MiSeq® der Firma Illumina umfasst. Der NovaSeqTM  6000 ermöglicht in der gegenwärtigen S2 Konfiguration die parallele Sequenzierung von bis zu 130 menschlichen Exomen in etwa 29 Stunden. Somit ist das System bei halber Laufzeit um etwa 30 Prozent leistungsfähiger als der vergleichbare Illumina HiSeq 4000. Mit dem Produktstart der S4 Flowcell, der für Ende des Jahres 2017 vorgesehen ist, wird man bis zu 50 menschliche Genome in lediglich zwei Tagen sequenzieren können – ein bedeutender Schritt hin zu einer verbesserten Präzisionsmedizin und Voraussetzung für zukünftige Fortschritte auf dem Gebiet der klinischen Genomik. Mit der Anschaffung der neuen NovaSeq-Plattform wird CeGaT in der Lage sein, die Durchlaufzeiten für alle Analysen weiter zu senken und kann somit seinen Kunden als eine der ersten Einrichtungen in Deutschland auch zukünftig die aktuellste Sequenzierungstechnologie anbieten.

Die CeGaT GmbH leistet seit Ihrer Gründung im Jahre 2009 wichtige Pionierarbeit, indem sie die NGS-Technologie auf den Bereich der humangenetischen Diagnostik anwendet. Mit den sogenannten Diagnostik-Panels können alle mit einem Krankheitsfeld assoziierten Erkrankungen erfasst und abgeklärt werden. Trio-Exom-Diagnostik sowie Genom- und Transkriptom-Sequenzierung ergänzen das bereits umfangreiche Portfolio. Zudem werden dem Kunden verschiedenste Arten von RNA-Sequenzierungen angeboten – angefangen bei verschiedenen Input-Optionen bis hin zur RNA-Analyse einzelner Zellen, der Untersuchung langer oder kurzer, kodierender und nicht-kodierender RNAs gleichermaßen. Durch die Integration von Exom- und Transkriptomdaten lassen sich in Zukunft Rückschlüsse ziehen, die dem Patienten neue Behandlungsoptionen aufzeigen könnten. Alle diese Methoden konnten zudem für den Einsatz besonders schwieriger Probenmaterialien optimiert werden, wie beispielsweise FFPE-Material, zellfreier DNA, CTC, LCM oder stark fragmentierter Proben.

CeGaT erhält CLIA-Zertifizierung und tritt in den US-Markt ein

Die CeGaT GmbH, ein weltweit führender Anbieter für genetische Diagnostik, hat die CLIA-Zertifizierung erhalten. Damit kann das Unternehmen, das insbesondere auf Groß-Panel- und Trio-Exom-Diagnostik spezialisiert ist, den US-Markt betreten.

Nach der erfolgreichen CAP-Akkreditierung im Jahr 2016, erhält die CeGaT nun die Clinical Laboratory Improvement Amendments-Zertifizierung (CLIA) von den Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS). Damit ist sichergestellt, dass alle Auflagen erfüllt sind, die für die Verarbeitung von menschlichen DNA-Proben aus den Vereinigten Staaten gefordert werden.

Dr. Eva Oberhettinger, Senior Quality Manager bei CeGaT: „Die CLIA-Zertifizierung untermauert die hohen Qualitätsstandards unseres Labors und bestätigt die hohe Präzision und Zuverlässigkeit unserer genetischen Diagnostik.“

Die CLIA-Zertifizierung ist ein wichtiger Meilenstein für das Unternehmen. Die B. Braun CeGaT LLC, eine Tochtergesellschaft der CeGaT mit Sitz in Pennsylvania, wird für das Geschäft in den USA verantwortlich sein. Das Management des Unternehmens erwartet für die kommenden Jahre ein beschleunigtes Wachstum.

Geschäftsführer Dr. Dirk Biskup: „Die CLIA-Zertifizierung ist eine Anerkennung und Bestätigung unserer branchenführenden Qualitätssicherung. Das gesamte CeGaT-Team ist sich bewusst, dass wir mit menschlichen Proben arbeiten und dass eine schnelle und korrekte Diagnose für den Patienten von größter Bedeutung ist. Mit dem Erhalt von CLIA können wir unser Geschäft in den USA ausbauen – darauf freuen wir uns.“

Zusätzlich zu CLIA und CAP ist die CeGaT seit 2011 nach DIN EN ISO 15189: 2014 akkreditiert. Das Portfolio des Unternehmens umfasst nun alle wichtigen Akkreditierungen und Zertifizierungen, die es für den weltweiten Vertrieb seiner humangenetischer Produkte benötigt.

Zur Pressemitteilung (englisch)

CeGaT erhält BMBF-Förderung zur Etablierung von neuen Methoden in der Krebsdiagnostik (Liquid Biopsy; Analyse zirkulierender Tumor-DNA im Blut)

Die CeGaT GmbH erhält im Rahmen der Initiative „KMU-innovativ: Biotechnologie-BioChance“ des Bundesministeriums für Bildung und Forschung 500.000 Euro Förderung. Ziel ist es, Methoden zur Analyse frei im Blut zirkulierender Tumor-DNA (cell-free DNA, cfDNA) für die Krebsdiagnostik zu etablieren. So wird die bestehende molekulargenetische Mutationsanalyse der CeGaT weiteren Patienten eröffnet, bei denen aus medizinischen Gründen keine Gewebebiopsie eines Tumors entnommen werden kann.

Sterbende Zellen können Fragmente ihres Erbgutes in den Blutstrom abgeben. Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse weisen darauf hin, dass tumorspezifische Mutationen in der cfDNA mit modernen, hochsensitiven, molekulargenetischen Methoden detektiert werden können. Die Bestimmung dieser individuellen Mutationen aus dem Tumor soll in Zukunft auch aus einer einfach zu erhaltenden Blutprobe, einer sogenannten Liquid Biopsy, möglich sein. Dadurch besteht die Möglichkeit, Empfehlungen für eine individuell auf den Patienten zugeschnittene Therapie abzuleiten.

Neben einer initialen Diagnostik eröffnet die Analyse von cfDNA auch die Möglichkeit einer engmaschigen Überwachung von Krebserkrankungen. Erste Untersuchungen belegen, dass sie in vielen Fällen das Fortschreiten oder die Wiederkehr eines Tumors sehr früh detektieren kann. Damit komplettiert die cfDNA-basierte Diagnostik die derzeit zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren und Tumormarker-Untersuchungen.